ADHD: Circadian Disruption – et nyt kernesymptom?

Cirkadisk Rytmeforstyrrelse (Circadian Disruption) er forstyrrelser i en persons cirkadiske rytme, den biologisk funktion der regulerer den (ca.) 24-timers cyklus. Cirkadiske rytmer (Circadian Rhythms) er et mønstre af hjernebølgeaktivitet, hormonproduktion, celleregeneration og andre biologiske aktiviteter i forbindelse med denne 24-timers cyklus. Ny forskning peger på, at dette kan være endnu et nyt kernesymptom på ADHD.

Indledning

Forskningen indenfor ADHD-området har virkeligt taget fart, inden for de senere år. I 2018 fandt danske Ditte Demontis evidens for at 12 såkaldte loci nu var blevet påvist at hænge sammen med den symptomatologi som vi kender ved ADHD. Siden 2012, har Dr. Russell A. Barkley, Ph.D., og andre, argumenteret for at Emotionel Dysfunktion ligeledes bør (gen)inføres som et kernesymptom på ADHD. Endnu et kernesymptom, Mind Wandering, har vundet stor opbakning blandt mange af de førende forskere inden for ADHD-området og dermed kan vi se frem til at kommende diagnosesystem-opdatering (DSM og ICD) formentligt vil udvide definitionen af ADHD til også at inkludere disse symptomer. I 2017 modtog 3 forskere (Jeffrey Hall, Michael Rosbash og Michael Young) Nobel’s medicinske pris for deres arbejde med Circadian Clocks (Cirkadiske ure), og dette satte gang i et væld af forskning i hvilken betydning dette havde, for sygdomme og lidelser af enhver art. I 2019 (endnu ikke publiceret) udgav Bijlengen et al. deres studie “The role of the circadian system in the etiology and pathophysiology of ADHD: time to redefine ADHD?“, et studie som vi her hos ADDspeaker har fået lov at læse, forud for dets officielle publicering. Vi her hos ADDspeaker, har i det seneste år arbejdet intenst med at lave research i selve årsagssammenhængen mellem alle de mange somatiske og psykiske symptomer på ADHD, som vi i dag kender til, og i samarbejde med førende forskere fra mange forskellige discipliner inden for biologiske studier, har vi nu udarbejdet en hypotese, der såfremt den kan påvises af andre, kan give os en mulig forklaring på hvad selve kerneproblemet i ADHD er og skyldes. Denne artikel beskriver grundlaget for denne hypotese, og har til formål at give et overblik så du som læser kan forberede dig på det paradigme-skifte som vi har stor forventning til, vil komme på området for ADHD forståelse. inden for den nærmeste fremtid.

Historisk baggrund

Den franske astronom Jean-Jacques d‘Ortous de Mairan opdagede i 1729 planters indre rytmer ved observation af en mimoseplante, som placeret i konstant mørke fortsatte med at åbne og lukke bladene. I 1980’erne begyndte forskere at undersøge om døgnrytmeforstyrrelser hos mennesker kunne forårsage affektive forstyrrelser. Sammen med opdagelse af lysets supprimerende effekt på melatoninproduktionen inspirerede det til forsøg med lysbehandling af depression. I 1984 blev begrebet seasonal affective disorder (SAD) introduceret [2], og lysbehandling blev indført i psykiatrien, initialt til patienter med SAD, men efterhånden også til patienter med årstidsuafhængig depression. I 1987 inkorporeredes vinterdepression som en seasonal pattern specifier i DSM-III-R og blev bibeholdt i det nuværende DSM-5 og kan også indpasses som tilbagevendende depression i ICD-10. I 1998 stiftedes selskabet Society for Light Treatment and Biological Rhythms, som er et multidisciplinært netværk af forskere inden for basal kronobiologi og kronoterapi (Martiny et al., 2018)

Kronobiologi

Kronobiologi er læren om primært cirkadiske rytmer i det biologiske system med en periode på ca. 24 timer. Entrainment beskriver, hvordan et regelmæssigt eksternt stimulus fra en såkaldt zeitgeber justerer døgnrytmen til 24 timer (Martiny et al., 2018).

Cirkadiske rytmer

cirkadisk, (efter eng. circadian, af lat. circa rundt om + diem dag), inden for biologien om processer, som forløber i rytmer på et døgn; jf. biorytme.

cirkadisk i Dansk Fremmedordbog

De fleste biologiske, fysiologiske og adfærdsmæssige funktioner hos pattedyr følger daglige rytmer. Disse rytmiske processer styres af miljømæssige stimuli, enten udefra (sollys, lysintensitet, årstid, temperatur) eller indefra (feedback fra organer), som tilsammen skaber en daglig rytme, der varer ca. 24 timer. Dette skaber et internt cirkadisk tidsstyringssystem, kaldet cirkadiske rytmer.

Zeitgeber: Et stimuli der modtages udefra (f.eks. sollys) eller indefra (f.eks. hormonproduktion) der medvirker til Entrainment (indlæring og synkronisering af cirkadiske rytmer). Zeitgeber (tysk) betyder tidsgiver.

Lys fungerer som den vigtigste zeitgeber, der via retinale receptorer til hjernens biologiske ur i nucleus suprachiasmaticus (SCN) opretholder en stabil 24-timers søvn-vågen-rytme. Et lyssignal om morgenen medfører en fremrykning af søvnen til tidligere på døgnet, mens lys om aftenen medfører en forsinkelse af søvnen til senere på døgnet. Andre vigtige zeitgebers er social kontakt, spisning og motion, som på lignende måde har forskellige effekt på døgnrytmen afhængig af tidspunktet for stimulering. Ved fravær af zeitgebers, dvs. under isolation og svagt lys, vil søvn-vågen-rytmen have en periodelængde på ca. 24,2 timer og således drive til senere på døgnet (Martiny et al., 2018).

I pattedyr har det cirkadiske tidsstyringssystem en kompleks arkitektur, sammensat af en central pacemaker i hjernens suprachiasmatiske kerne (SCN) og subsidiære ure i næsten enhver kropscelle. Det centrale ur er synkroniseret til geofysisk tid (Spacetime) hovedsagelig via fotografiske signaler opfattet af photoreceptorer i nethinden og transmitteret af transmitteret af elektriske signaler til SCN neuroner. Til gengæld påvirker SCN cirkulært fysiologi og adfærd via neuronale og humorale signaler og via synkronisering af lokale oscillatorer (ure), der opererer i cellerne i de fleste organer og væv. Således tjener nogle af SCN-projektionerne som indgangsveje til perifere væv (Dibner et al., 2010)

Sollys, årstid og temperatur

Gennem årene er der udviklet flere typer kronobiologiske behandlinger, der omtales nedenfor. En nyere basalbiologisk landvinding er opdagelsen af en primært nonvisuel fotoreceptor i gangliecellelaget i retina (ipRGC), som hovedsageligt styrer døgnrytmen via forbindelser til SCN, men også har forbindelser til hjerneområder, der har vist sig at være relateret til depression (Martiny et al., 2018).

Klokkegener

Næsten alle kroppens celler, inklusive kortikale neuroner, har klokkegener. Disse har behov for tidsgiversignaler fra SCN for at sikre et orkestreret samspil af organfunktionerne (Martiny et al., 2018).

Moderen træner fostrets cirkadiske rytmer

Studier af interaktionen mellem moder og foster har påvist et link mellem fostrets egen SCN, fostrets egne perifære klokkegener, og moderen fungerer som fostrets Zeitgeber under svangerskabet. Efterfødslen overtager den nyfødte baby selv opgaven med at synkroniserer sin cirkadiske rytme, dog med fortsat hjælp fra moderen, der via modermælken udskiller hormonet Melatonin, der ligeledes virker som en Zeitgeber. Dette træningsforløb fortsætter indtil barnet er mellem 3-4 måneder, hvorefter det mere og mere overtager opgaven med at regulerer og synkronisere dets egen cirkadiske rytme.

HPT-aksen

Der er talrige teoretiske måder, hvorpå døgnrytmeforstyrrelser kan medføre depression, f.eks. gennem monoaminsignalering, immunsystemet og hypothalamus-hypofyse-binyreaksen (HPT-aksen) (Martiny et al., 2018).

HPT-axis

Hypothalamus-hypofyse-skjoldbruskkirtlen (HPT) akse bestemmer sætpunktet for thyroidhormon (TH) produktion.

Hypothalamalt thyrotropin-frigivende hormon (TRH) stimulerer syntesen og udskillelsen af ​​hypofysetriotropin (thyroidstimulerende hormon, TSH), som virker i skjoldbruskkirtlen for at stimulere alle trin af TH-biosyntese og sekretion.

Reduktion af cirkulerende TH-niveauer som følge af primær thyroid-svigt resulterer i øget TRH- og TSH-produktion, medens det modsatte forekommer, når cirkulerende TH’er er overskydende.

Andre neurale, humorale og lokale faktorer modulerer HPT-aksen og bestemmer i bestemte situationer ændringer i den fysiologiske funktion af aksen. THs rolle er afgørende for udvikling af nervesystemet, lineær vækst, energisk metabolisme og termogenese.

THs regulerer også den hepatiske metabolisme af næringsstoffer, væskebalance og det kardiovaskulære system (Ortiga-Carvalho et al., 2016).

Kronotyper

Kronotyper er et klinisk begreb er, der angiver en persons præferencer for aktivitet gennem døgnet (A- og B-mennesker).

(Martiny et al., 2018)

Sæsonbetingede ændringer i søvn, social funktion, humør, appetit og energi kan vurderes med Seasonal Pattern Assessment Questionnaire (SPAQ) (Martiny et al., 2018).

Undersøgelser viser, at omkring 10,8% af befolkningen bredt set tilhører kronotypen Ugle (B-menneske) og derfor er mere tilbøjelige til at være aktive om aftenen og om natten og foretrækker at stå op sent op om morgenen. Derimod har 40,2% af befolkningen bredt set en præference for morgentimerne og foretrækker tidlig sengetid og at stå tidligt op, altså kronotypen Lærke (A-menneske). Undersøgelser af ADHD-patienter viser derimod, at disse personers adfærd er nøjagtigt det modsatte. ADHD er forbundet med præference for Owl (40%) og kun ca. 18,5% beskriver sig selv som en Lærke. Personer med ADHD af kronotypen Ugle har større vanskeligheder med at opretholde opmærksomhed og udviser en mere impulsiv adfærd. Et søvnunderskud kan være forbundet med dette, da kronotypen Ugle også er forbundet med en kortere sovetid (Popa-Wagner A., 2016).

Kronoterapi er behandling, der er baseret på korrektion af døgnrytmen og den sæsonbetingede rytme.

(Martiny et al., 2018)

I dyreforsøg har man fundet, at gentagen fremrykning af lys-mørke-rytmen, svarende til jetlag, hæmmer hippokampal neurogenese. I hjernen har man fundet cirkadian aktivitet af mange kortikale og limbiske områder styret af forskellige klokkegener. Synkroniseringen af disse klokkegener er forstyrret hos patienter med depression. Effekten af årstid er undersøgt for bl.a. depression, bipolar sygdom og skizofreni. I normalbefolkningen er der fundet en større årstidsvariation, målt med SPAQ, hos personer, der er født forår og sommer, og der er fundet højere risiko for udvikling af skizofreni hos personer, der er født om foråret, end hos personer, der er født resten af året. For bipolar sygdom er der fundet flere indlæggelser om sommeren. Der er i flere studier fundet højere selvmordsrater om foråret. Endelig har man fundet en sammenhæng mellem hurtig stigning i lysintensitet (ses primært ved høje nordlige og sydlige breddegrader) og en tidligere debut af bipolar sygdom (Martiny et al., 2018).

Cirkadisk Rytme og ADHD

Rapporter af søvnforstyrrelser i ADHD er almindelige hos både børn og voksne; imidlertid er ætiologien af sådanne forstyrrelser dårligt forstået. En potentielt vigtig mekanisme, der kan være involveret i forstyrret søvn i ADHD, er cirkadisk rytmicitet, en kendt primær regulator for søvn/vågen-cyklussen (Coogan et al., 2017).

Mellem 73-78% af alle personer med ADHD lider af en komorbid søvnforstyrrelse (Bijlengen et al., 2019). ADHD er enten årsagen til eller konsekvensen af søvnforstyrrelser, eller de kan have en fælles ætiologisk og genetisk baggrund (Bijlengen et al., 2019). I ikke-eksperimentelle undersøgelser, er søvnforstyrrelser forbundet med adfærdsmæssige karakteristika på ADHD hos både personer uden ADHD og personer med klinisk diagnosticeret ADHD, der ikke er medicineret (Bijlengen et al., 2019).

Udover de centrale kliniske kernesymptomer på ADHD er psykiatriske og ikke-psykiatriske komorbide sygdomme og lidelser blevet beskrevet hos ADHD patienter. Sammenlignet med de omfattende beskrivelser af psykiatrisk komorbiditet, har somatisk komorbiditet ved ADHD modtaget mindre opmærksomhed i forskningslitteraturen, især blandt voksne (Instanes et al., 2018).

Udover de centrale kliniske kernesymptomer på ADHD, er psykiatriske og ikke-psykiatriske komorbide sygdomme og lidelser blevet beskrevet hos ADHD patienter. De eneste ikke-psykiatriske symptomer, der specifikt nævnes, er medicinfremkaldte bivirkninger ved ADHD-medicin (Instanes et al., 2018).

Befolkningsbaserede cohorte undersøgelser har dokumenteret en øget risiko for unaturlig tidlig død (50% overdødelighed) (Dalsgaard et al., 2015) og nedsat forventet middellevealder (12,7 år) for personer med ADHD (Barkley et al., 2018), men det er endnu uklart, om denne risiko er forbundet med somatisk og/eller psykiatrisk komorbiditet.

Forskellige hypoteser vedrørende underliggende patofysiologiske mekanismer uddybes yderligere for nogle af mest almindeligt forbundne sygdomme. Fælles patofysiologi kan føre til både ADHD og søvnforstyrrelser. Desuden kan en person med en cirkadisk rytmeforstyrrelse kompensere for at være træt, ved at overspise i løbet af dagen, hvilket igen fører til fedme. En forsinket søvnfase og søvnunderskud kan være risikofaktorer for flere lidelser såsom fedme, diabetes og hjertekar-sygdomme. Hvad angår ADHD, har det dopaminerge system også været foreslået som en mulig faktor involveret i patofysiologien af astma, da dopaminerge receptorer er til stede i sensoriske nerver i luftvejene og indåndet dopamin kan fremkalde bronchodilation under astmaangreb. Andre fælles patofysiologiske faktorer for disse lidelser kan være inflammatoriske mekanismer og fedme, da fedme fører til en pro-inflammatorisk tilstand. Der er væsentlige tegn på, at dopaminerge mekanismer er involveret i migræne. Det er derfor muligt, at ændringer i dopaminerge systemer kan repræsentere almindelige ætiologiske faktorer for ADHD og migræne (Instanes et al., 2018).

Alkohol- og stofmisbrug (SUD), depression, bipolar lidelse, angst, diabetes type-2 og forhøjet blodtryk er mere udbredt hos voksne med klinisk diagnosticeret ADHD end hos dem uden. SUD, depression, bipolar lidelse og angst er velkendt fra tidligere undersøgelser. Chen et al., 2018 observerede prævalens estimater af SUD (35,12%), depression (42,28%), bipolar lidelse (14,29%) og angst (44,65%) hos voksne med ADHD. Desuden kan personer med ADHD opleve øget vanskeligheder efterhånden som livets krav stiger, hvilket kan bidrage til udvikling af depression og angst. Sammenhænge mellem klinisk diagnosticeret ADHD med diabetes type-2 og forhøjet blodtryk kan afspejle ernæringsmæssig risko adfærd hos voksne med ADHD. Symptomerne; letafledelighed, nedsat hæmningskontrol og nedsat organiseringsevne, hvilket ses i forbindelse med ADHD, kan gør det svært for patienterne at overholde behandlingsregimer for metaboliske sygdomme. ADHD-associerede dysfunktion med udskydelse af umiddelbare behov kan forringe de fremtidsorienterede aktiviteter, der er nødvendige for at fremme fysisk sundhed. Det er også tænkeligt at ADHD og metaboliske lidelser deler underliggende årsager, såsom oxidativ stress, immunsystem dysfunktion, og inflammation (Chen et al., 2018).

Hypotese

Som præsenteret her i denne artikel, er det fortsat stigende evidens for cirkadisk forbindelse mellem psykiatriske og somatiske lidelser. jeg har læst mere end 100 studier om cirkadisk biologi, og det er overvældende bevis for en sammenhæng mellem cirkadisk rytmeforstyrrelse og stort set alle de komorbide, psykiske og somatiske, som vi kender til og oftest ser, ved personer med ADHD. Derudover ved vi at tid og timing er et af de allerstørste problemer ved at have ADHD, man kommer for sent, har dårlig fysisk koordinering af ens kropsbevægelser (taber, spilder, støder ind i ting), samt det faktum at neuropsykologiske undersøgelser og neuroimaging scanninger konsekvent påviser, at vores interne timing er off, vi er konsekvent, inkonsekvente i vores timing, enten for hurtige eller for langsomme, sammenlignet med kontrolgruppen, men altid konsekvent enten for hurtige eller for langsomme. Sammenholder man dette med alle de somatiske komorbide lidelser såsom diabetes type-2, fedme, spiseforstyrrelser, mavetarm-sygdomme (Crohn’s, IBS), psoriasis, slidgigt, astma- og allergi, stofskiftesygdomme (for højt eller for lavt stofskifte), forhøjet blodtryk, og en 10x forhøjet risiko for selvmord ved ADHD med komorbid angst/depression, så er der ikke langt til at antage, at årsagen må ligge i cirkadisk rytmeforstyrrelse og at ADHD, der jo gør at hjernen, fysisk, udvikler sig med en 30-40% forsinkelse og at dette allerede påbegyndes under svangerskabet, hvor hele vores cirkadiske rytme bliver skabt og udviklet.

Konklusion

Baseret på ovenstående hypotese, kan man konkludere at den forsinkelse som er velkendt ved ADHD, ikke alene går ud over vores tidlige udvikling, men derimod skaber en medfødt dysfunktionel cirkadisk rytmeforstyrrelse, og at det er denne forstyrrelse, der er årsag til at vi udvikler så mange komorbide lidelser. Mange af de kormobide lidelser er genetisk arvelige, og da vi ved at 25% af alle mødre og 30% af alle fædre, til et barn med ADHD, selv har ADHD, og at 80% af samtlige personlighedstræk (ikke tillært adfærd) skyldes genetiske årsager, så kan man uden større forestillingsevne godt sammenkæde denne genetiske præ-disposition med den udviklede cirkadiske rytmeforstyrrelse der gør at risikoen for at man får ‘aktiveret’ latente, genetisk arvede lidelse, f.eks. diabetes type-2, bør være højere end for personer uden ADHD. Jeg mener, at det er videnskabeligt evident, at der er en forbindelse, og jeg har fortsat mit research arbejde videre end ovenstående hypotese, og foreløbige resultater tyder på at den mekanisme som skaber denne ‘perfect storm’ er at finde i den måde hvorpå vores krop forsøger at balancere dens ressourcer mellem at kæmpe, flygte, fordøje, restitutere og reproducerer. Mere om dette i kommende artikler.

/ADDspeaker

Referencer

Barkley, R. A., & Fischer, M. (2018). Hyperactive Child Syndrome and Estimated Life Expectancy at Young Adult Follow-Up: The Role of ADHD Persistence and Other Potential Predictors. Journal of Attention Disorders, 108705471881616. https://doi.org/10.1177/1087054718816164

Bijlenga, D., Vollebregt, M. A., Kooij, J., & Arns, M. (2019). The role of the circadian system in the etiology and pathophysiology of ADHD: time to redefine ADHD?. Attention deficit and hyperactivity disorders, 11(1), 5–19. doi: https://doi.org/10.1007/s12402-018-0271-z

Chen, Q., Hartman, C. A., Haavik, J., Harro, J., Klungsøyr, K., Hegvik, T.-A. A., … Harro, J. (2018). Common psychiatric and metabolic comorbidity of adult attention-deficit/hyperactivity disorder: A population-based cross-sectional study. Plos One, 13(9), e0204516. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0204516

cirkadisk i Dansk Fremmedordbog, 2. udg., Karl Hårbøl, Jørgen Schack og Henning Spang-Hanssen (red.), 1999, Gyldendal. Hentet 14. juli 2019 fra http://denstoredanske.dk/index.php?sideId=57223

Coogan, A. N., & McGowan, N. M. (2017). A systematic review of circadian function, chronotype and chronotherapy in attention deficit hyperactivity disorder. ADHD Attention Deficit and Hyperactivity Disorders, 9(3), 129–147. https://doi.org/10.1007/s12402-016-0214-5

Dalsgaard, S., Ostergaard, S. D., Leckman, J. F., Mortensen, P. B., & Pedersen, M. G. (2015). Mortality in children, adolescents, and adults with attention deficit hyperactivity disorder: A nationwide cohort study. The Lancet, 385(9983), 2190–2196. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(14)61684-6

Dibner, C., Schibler, U., & Albrecht, U. (2010). The Mammalian Circadian Timing System: Organization and Coordination of Central and Peripheral Clocks. Annual Review of Physiology, 72(1), 517–549. https://doi.org/10.1146/annurev-physiol-021909-135821

Instanes, J. T., Klungsøyr, K., Halmøy, A., Fasmer, O. B., & Haavik, J. (2018). Adult ADHD and Comorbid Somatic Disease: A Systematic Literature Review. Journal of Attention Disorders, 22(3), 203–228. https://doi.org/10.1177/1087054716669589

Martiny K., Svendsen S.D., Kragh M., Madsen H.Ø., Hafeman I. (2018). Psykiatri og døgnrytmer. Ugeskr Læger 2018;180:V04180278. http://ugeskriftet.dk/psykiatri-og-dognrytmer

Ortiga-Carvalho, T. M., Chiamolera, M. I., Pazos-Moura, C. C., & Wondisford, F. E. (2016). Hypothalamus-pituitary-thyroid axis. Comprehensive Physiology, 6(3), 1387–1428. https://doi.org/10.1002/cphy.c150027

Popa-Wagner A. (2016). Die Rolle zirkadianer Rhythmik im Alter und bei ADHS – ein Überblick [The Role of Circadian Rhythms in Aging and ADHD]. Fortschritte der Neurologie-Psychiatrie, 84(S 02), S77–S79. doi: https://doi.org/10.1055/s-0042-113959

Leave a Reply

This site uses Akismet to reduce spam. Learn how your comment data is processed.